El aprendizaje automático detecta las moléculas que funcionan incluso contra cepas de bacterias resistentes.
Jo Marchant. 21 de febrero de 2020
Con la nueva estrategia de aprendizaje automático se ha identificado una molécula eficaz contra las cepas patógenas de Escherichia coli. [iStock-Dr_Microbe]
Una estrategia avanzada de aprendizaje automático ha permitido hallar nuevos y potentes antibióticos a partir de un conjunto de más de 100 millones de moléculas. Uno de ellos actúa contra una amplia gama de bacterias, como la responsable de la tuberculosis y otros patógenos considerados intratables.
Los investigadores comentan que el antibiótico en cuestión, denominado halicina, es el primero que se descubre mediante inteligencia artificial (IA). Aunque la IA ya se había empleado antes en algunas partes del proceso de descubrimiento de antibióticos, es la primera vez que ha identificado tipos nuevos de antibióticos desde cero, sin utilizar ninguna suposición humana previa. El trabajo, dirigido por el biólogo sintético Jim Collins, del Instituto Tecnológico de Massachusetts en Cambridge, se ha publicado en Cell.
Se trata de un estudio notable, opina Jacob Durrant, biólogo computacional de la Universidad de Pittsburgh, en Pensilvania. El equipo no solo ha identificado moléculas con potencial terapéutico, sino que también ha validado los compuestos prometedores en experimentos con animales. Además, el enfoque podría aplicarse también a otros tipos de medicamentos, como los destinados a tratar el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas, explica Durrant.
La resistencia bacteriana a los antibióticos está aumentando drásticamente en todo el mundo, y los investigadores prevén que, a menos que se desarrollen pronto nuevos medicamentos, las infecciones resistentes llegarán a matar diez millones de personas al año en 2050. Sin embargo, en las últimas décadas el descubrimiento y la autorización de nuevos antibióticos se han ralentizado. «Se siguen encontrando las mismas moléculas una y otra vez», apunta Collins. «Necesitamos sustancias nuevas con mecanismos de acción novedosos.»
Olvidemos nuestras suposiciones
Collins y su equipo han desarrollado una red neuronal —un algoritmo de IA inspirado en la arquitectura del cerebro— que aprende las propiedades de las moléculas átomo por átomo.
Los investigadores entrenaron la red neuronal para que detectara moléculas que inhibieran el crecimiento de la bacteria Escheria coli. Para ello utilizaron un conjunto de 2335 moléculas que se sabía que tenían actividad antibacteriana, incluidos unos 300 antibióticos autorizados y 800 compuestos de origen vegetal, animal y microbiano.
El algoritmo aprende a predecir la función molecular sin ninguna suposición de cómo actúan los medicamentos y sin que se etiqueten los grupos químicos, comenta Regina Barzilay, investigadora de IA en el MIT y coautora del estudio. «Como resultado, el modelo puede aprender nuevos patrones que son desconocidos para los expertos humanos.»
Después de entrenar al modelo, los investigadores lo utilizaron para que examinara una biblioteca llamada Drug Repurposing Hub, que contiene unas 6.000 moléculas que se están investigando para las enfermedades humanas. Le pidieron que predijera cuáles resultarían eficaces contra E. coli, y que les mostrara solo aquellas que le parecieran distintas de los antibióticos clásicos.
De esas moléculas, los autores seleccionaron unas 100 para someterlas a las pruebas físicas. Una de ellas (que se está investigando en la actualidad para tratar la diabetes) resultó ser un eficaz antibiótico. La denominaron halicina en honor a HAL, la computadora inteligente de la película 2001: Una odisea del espacio. En los experimentos que se realizaron con ratones, esta molécula se mostró activa contra un amplio espectro de patógenos, incluida una cepa de Clostridioides difficile y otra de Acinetobacter baumannii, que es panresistente y contra la cual se necesitan con urgencia nuevos antibióticos.
Un obstáculo a la entrada de protones
Los antibióticos funcionan a través de una serie de mecanismos: inhiben las enzimas involucradas en la biosíntesis de la pared celular, la reparación del ADN o la síntesis de proteínas. Pero el mecanismo de la halicina resulta inusual, ya que interrumpe el flujo de protones a través de la membrana celular. Además, en los primeros ensayos con animales, mostró una baja toxicidad y una gran robustez frente a la resistencia. En los experimentos, la resistencia a otros compuestos antibióticos suele surgir al cabo de uno o dos días, explica Collins. «Pero incluso después de 30 días de tales pruebas, no observamos que apareciera ninguna resistencia contra la halicina.»
El equipo examinó entonces más de 107 millones de estructuras moleculares en una base de datos llamada ZINC15. De una lista preseleccionada de 23, las pruebas físicas identificaron 8 con actividad antibacteriana. Dos de ellas tenían una potente actividad contra una amplia gama de patógenos, e incluso podían vencer a cepas de E. coli resistentes a los antibióticos.
El estudio constituye «un gran ejemplo de la creciente labor que se realiza con métodos computacionales para descubrir y predecir las propiedades de posibles fármacos», declara Bob Murphy, biólogo computacional de la Universidad Carnegie Mellon, en Pittsburgh. Señala que los métodos de IA ya se han desarrollado antes para analizar enormes bases de datos de genes y metabolitos e identificar moléculas que podrían corresponder a nuevos antibióticos.
Pero Collins y su equipo explican que su enfoque es diferente: en lugar de buscar estructuras específicas o clases moleculares, entrenan a su red para que identifique moléculas con una actividad particular. El equipo espera ahora asociarse con un grupo o compañía externa para llevar la halicina a los ensayos clínicos. También quiere ampliar su estrategia para encontrar más antibióticos nuevos y diseñar moléculas desde cero. Barzilay apunta que su último trabajo es un estudio demostrativo preliminar.
Jo Marchant
Referencia: «A deep learning approach to antibiotic discovery». Jonathan M. Stokes et al. en Cell, vol. 180, n.º 4, págs. 688-702, febrero de 2020.
24/01/2021
