Un nuevo medicamento actualmente en desarrollo y prueba podría cambiar el futuro del envejecimiento.
por: Sari Harrar, AARP, 1 de agosto de 2019
Jamie Chung
“¡He aquí el elixir de la vida!”, dice en broma Joan Mannick mientras me deja caer en la palma de la mano una pastilla brillante de color salmón. Es RTB101, un medicamento desarrollado por la compañía de biotecnología de Mannick, con sede en Boston, que podría cambiar para siempre el futuro del envejecimiento.
Sentí un fuerte impulso de tomármela. Algunos fármacos similares han extendido la vida de un sinnúmero de gusanos, moscas de la fruta y ratones, al desacelerar un proceso ancestral de envejecimiento. Pero, a diferencia de la mayoría de otras sustancias prometedoras que han surgido y desaparecido, esta ha demostrado que funciona en otra especie notable: los humanos.
En estudios con más de 900 personas realizados por Mannick y su equipo, el RTB101 y otros fármacos similares fortalecieron los sistemas inmunitarios en proceso de envejecimiento, disminuyeron el riesgo de enfermedades respiratorias y es probable que hayan reducido el riesgo de infecciones urinarias. Una versión del RTB101 podría obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) a partir del 2021 para evitar una de las amenazas contra la salud relacionadas con la edad: los resfriados invernales, la gripe, la neumonía, y otras infecciones de las vías respiratorias que hacen que más de un millón de adultos mayores acudan al hospital cada año y causan la muerte de más de 75,000. Algunos estudios destinados a probar este medicamento para prevenir la enfermedad de Parkinson están programados para más adelante este año, y se considera realizar más investigaciones en algún momento en el futuro para analizar su efecto en la reducción de la insuficiencia cardíaca.
La ciencia del envejecimiento se ha puesto repentinamente de moda, y el RTB101 es una de las celebridades. Es la estrella más famosa en la actual búsqueda de un medicamento que extienda la vida saludable, una búsqueda apoyada por el poco conocido programa Interventions Testing Program (ITP) (en inglés) de los Institutos Nacionales de la Salud, financiado con dinero de los contribuyentes. El ITP ha estado experimentando discretamente con compuestos que se cree extienden la longevidad de ratones y gusanos en tres grandes laboratorios en todo el país. Uno de los secretos mejor guardados de las investigaciones sobre el envejecimiento, el ITP —que recibe $4.7 millones al año— también ha desmentido algunas grandes tendencias del antienvejecimiento, entre ellas el té verde, la cúrcuma y el resveratrol.
Pero el RTB101 ha dado muestras de ser bastante prometedor, como otros medicamentos parecidos. Un número sin precedentes de compuestos para combatir el envejecimiento provenientes de laboratorios de todo Estados Unidos están actualmente camino a ensayos clínicos con seres humanos por primera vez.
“Esta es la tormenta perfecta en la ciencia del envejecimiento”, dice el Dr. Nir Barzilai, director fundador del Institute for Aging Research del Albert Einstein College of Medicine de la Universidad Yeshiva en el Bronx, Nueva York. “Está pasando de todo. Tenemos las bases de décadas de estudios con animales. Estamos listos para hacerlos con personas”.
El objetivo principal es frenar el envejecimiento mismo y evitar la acumulación de los problemas crónicos de salud, la demencia y la fragilidad que nos afectan a casi todos con los años. “Quiero que los 85 sean los nuevos 65”, dice Mannick, directora médica y cofundadora de resTORbio, la compañía que está desarrollando el RTB101.
No se trata de vivir más, sino de vivir mejor
La necesidad es enorme. En diez años, aproximadamente una de cada cinco personas de Estados Unidos será mayor de 65 años, y tres de cada cuatro presentarán dos o más problemas de salud serios. Al menos una de cada cuatro puede esperar tener lapsos de memoria y confusión de razonamiento, mientras que una de cada diez sufrirá de demencia.
“Actualmente, los médicos no terminan de resolver las enfermedades crónicas de los adultos mayores: tratas una y aparece otra”, afirma el Dr. Felipe Sierra, director de la División de Biología del Envejecimiento del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. “En su lugar, el objetivo es combatir el envejecimiento mismo, el principal factor de riesgo de casi todas las enfermedades graves.”
Si bien estos medicamentos también podrían extender la longevidad, los expertos dicen que ese es un efecto secundario y no el verdadero objetivo. “Las personas no quieren vivir más tiempo”, observa el Dr. S. Jay Olshansky, profesor de Salud Pública e investigador del envejecimiento de University of Chicago. “Quieren estar fuera de la zona roja, los años en que la salud y la calidad de vida se deterioran considerablemente. Un medicamento que desacelere el proceso biológico del envejecimiento será una revolución médica comparable con el descubrimiento de los antibióticos. Quien sea que diseñe el primero será muy, muy famoso”.
Por lo tanto, no es de sorprender que Mannick diga: “Me pasé la noche en la mesa de la cocina con una hoja de papel, un lápiz y los datos en bruto”, refiriéndose a un estudio que realizó en el 2012 y está ampliamente considerado como el primer ensayo sobre el envejecimiento de los seres humanos. Los resultados fueron emocionantes. Las personas mayores que tomaron RAD001, un medicamento similar al RTB101, tuvieron una respuesta más marcada a una vacuna contra la gripe. Su sistema inmunitario tenía aspecto más joven, con menos células T agotadas (una característica tristemente frecuente en el envejecimiento llamada «inmunosenescencia»). “Esta fue la primera prueba de que si nos concentramos en una vía en los seres humanos, podríamos tener un verdadero efecto en cómo envejecemos.”
Esbelta y vestida informalmente con una falda de algodón, medias pantalón y zapatos bajos, la Dra. Mannick me dice que está por cumplir 60 años. Ve su propio envejecimiento como una maravilla para alegrarse. “Me miro en el espejo y pienso, ¡guau! mi cuerpo es totalmente diferente ahora. Es muy interesante”, dice, cortando el aire con las manos para enfatizar su idea.
Especialista en enfermedades infecciosas graduada de la Facultad de Medicina de Harvard, camina rápido en una caminadora todos los días y por lo general sigue una dieta sana, un hábito que le inculcó su madre, consciente de la buena nutrición. De hecho, su pasión personal por la ciencia del envejecimiento aumentó a medida que vio envejecer a sus padres. “Crecieron en familias similares en el oeste y el medio oeste. Ambos fueron atletas en la universidad, ambos estudiaron en la Facultad de Medicina de Harvard y vivieron en el mismo ambiente durante las décadas de su matrimonio”, dice.
«Pero han envejecido de forma totalmente diferente. Los dos tienen 90 años. Mi padre es robusto y enérgico; mi madre es frágil y tiene demencia. Nuestra sociedad, nuestras compañías farmacéuticas y la profesión médica no están abordando todo este sufrimiento que se presenta cuando las personas envejecen. Pero yo amo a las personas mayores en mi vida. Si podemos hacer algo con respecto al envejecimiento, no debemos ignorarlo.”
En el invierno del 2015, Ken Butterfield, de 67 años, se tomaba una pastillita cada mañana como parte de un ensayo clínico realizado por resTORbio. En el estudio se analizaron los efectos de varias dosis de RTB101, algunas mezcladas con un segundo medicamento, en las infecciones respiratorias en 652 adultos de 65 años o más.
“No me gusta enfermarme”, dice este trabajador social de salud mental jubilado e instalador de refrigeradores comerciales del norte del estado de Nueva York. “La posibilidad de tener menos resfriados invernales fue lo que me convenció.” No le preocupaba tomar un medicamento experimental. “He participado en ensayos clínicos antes, por lo que me sentí seguro”, añade. “El primero fue de un refuerzo de la vacuna contra la viruela justo después de los ataques del 11 de septiembre. Había una amenaza de viruela, estaba muy viejo para prestar servicio militar y quería ayudar a otras personas.”
Ni Butterfield ni resTORbio saben si tomó RTB101 o un placebo; los resultados son “ciegos” para evitar el riesgo de sesgo de la información. Sin embargo, estadísticamente, las personas que tomaron 10 miligramos diarios de RTB101 tuvieron un 31% menos de infecciones respiratorias (incluidos resfriados, gripe, bronquitis y neumonía). También presentaron un 52% menos de infecciones graves. A las personas con asma les fue incluso mejor, ya que tuvieron un 68% menos de infecciones. “Sus defensas antivíricas aumentaron”, afirma Mannick.
Los resultados fueron particularmente sólidos para las personas mayores de 85 años, ya que tuvieron un 67% menos de infecciones. Esas son buenas noticias porque, debido en parte al debilitamiento del sistema inmunitario relacionado con la edad, las infecciones respiratorias son la cuarta razón principal por la que los adultos mayores de Estados Unidos terminan en el hospital y la octava causa principal de muerte. “Los resultados muestran que el RTB101 se traduce en menos infecciones”, indica Mannick.
La experiencia directa con los problemas de los resfriados invernales y la gripe puede ser el motivo por el cual los voluntarios se inscribieron en el estudio de infecciones respiratorias en tiempo récord. “Cuando le dije a mi madre sobre el estudio, dijo que daría lo que fuera por no resfriarse cada invierno”, afirma la Dra. Kerry Russell, vicepresidenta de desarrollo clínico de resTORbio.
Algunos voluntarios exageraron. En Nueva Zelanda, donde se realizó parte del estudio, un grupo de hombres de un club de rugby recreativo se inscribieron juntos. En ese estudio, en el que se midió el efecto de un fármaco como el RAD001 en el sistema inmunitario, también se controlaron otros signos de la salud y el estado físico, como los cambios en la velocidad de marcha. “Se hacían las revisiones médicas juntos y luego se iban a tomar cerveza”, dice la Dra. Mannick. «Pero convirtieron la evaluación de la velocidad de marcha en una competencia, lo que desvirtuó completamente los resultados. Aprendimos a no darles esos números a las personas”.
Otros elementos de control incluyeron electrocardiogramas antes y después del estudio y pruebas de la fuerza de agarre en la mano. “Buscamos signos que valga la pena estudiar en el futuro, como el funcionamiento cardíaco y la fuerza muscular”, explica la Dra. Mannick. (ResTORbio todavía está analizando los datos.) Mientras tanto, la compañía lanzó recientemente un estudio de fase 3 de RTB101 sobre la inmunidad y la prevención de infecciones respiratorias en cientos de adultos mayores, diseñado en colaboración con la FDA. Si el medicamento es eficaz, se podría aprobar para esos usos a partir del 2021.
Según Russell, también hay planes para iniciar este año un estudio clínico separado de personas con la enfermedad de Parkinson relacionada con GBA (que se presenta a partir de una mutación en el gen GBA1) y sin esta enfermedad. “Primero, estudiaremos la seguridad y si el fármaco cruza la barrera hematoencefálica”, afirma. “Si eso tiene éxito, en los estudios posteriores se analizará si el RTB101 tiene algún efecto en los síntomas de la enfermedad de Parkinson y en la evolución de esta enfermedad en el cerebro.”
Hasta ahora, los efectos secundarios frecuentes son diarrea y dolor de cabeza. Pero en el estudio de infecciones de las vías respiratorias, las personas del grupo con placebo presentaron más efectos secundarios que quienes tomaron el medicamento.
Un medicamento como el RTB101 podría comenzar como un antídoto de lujo dirigido a un par de problemas relacionados con la edad, no a todos los aspectos del envejecimiento. “Eso podría suceder si la misma dosis ayudara a combatir varias afecciones, pero primero sería necesario realizar estudios individuales, los cuales podrían llevar meses o años”, indica Mannick.
Mantener la juventud de las células
¿Cómo evita el envejecimiento el RTB101? Llegamos a la parte de la historia que suena a novela de detectives científicos, una historia con grandes emociones y escalofríos.
Los medicamentos como el RTB101 actúan inhibiendo una enzima en la vía del mTOR, un proceso básico por el que se regulan el crecimiento y el metabolismo de las células. A medida que envejecemos, parte de esta vía, TORC1, parece acelerarse un poco. Eso es malo. “La mayor actividad de TORC1 parece estar asociada con problemas de salud relacionados con la edad”, afirma la Dra. Mannick. Los medicamentos la desaceleran. “Actúa de la misma forma que la restricción de calorías y el ayuno intermitente. En estudios sobre el envejecimiento con animales, la disminución de las calorías aumenta el tiempo de vida. Pero es difícil que las personas hagan eso durante décadas. Inhibir la TORC1 de esta forma parece tener el mismo efecto, sin necesidad de dieta.”
Los científicos descubrieron la mTOR mientras estudiaban la rapamicina, un medicamento que se usa actualmente para prevenir el rechazo de algunos trasplantes de órganos y el cáncer. De hecho, mTOR es la abreviatura de “mammalian target of rapamycin” (blanco de la rapamicina en los mamíferos), pero la droga casi termina en la basura de una compañía farmacéutica en los años 80.
Se descubrió por primera vez filtrándose de bacterias obtenidas en la Isla de Pascua y se mostró prometedora como remedio para las infecciones por hongos. Cuando una compañía farmacéutica canadiense detuvo su desarrollo porque tenía un efecto negativo en la inmunidad, un científico emprendedor almacenó los últimos viales de investigación en el congelador de su casa, junto al helado. Su devoción valió la pena: unos pocos años más tarde, la rapamicina volvió a investigarse y se convirtió en sirolimús (un fármaco contra el rechazo de trasplantes) y en everolimús (un fármaco contra el cáncer).
Durante el proceso, los científicos se dieron cuenta de que la rapamicina “en realidad no se parecía a ningún otro medicamento”, recuerda uno de los investigadores. “Su patrón de actividad era único.” Un resultado interesante: el exudado de la Isla de Pascua hizo que las moscas de la fruta, los gusanos y las células de levadura vivieran más tiempo.
¿Podría ayudar a los seres humanos? El ITP buscó las claves en un mamífero sorprendentemente parecido a nosotros: el ratón. El estudio del fármaco para este nuevo uso fue un gran paso. El ITP es muy dinámico, riguroso y absolutamente sincero. Lanzado en el 2003, prueba los compuestos con potencial de desafiar la edad a través de estudios sumamente estrictos con ratones en University of Michigan, el Jackson Laboratory en Bar Harbor, Maine, y el Health Science Center de University of Texas en San Antonio. Richard Miller, profesor de patología y director del Glenn Center for Aging Research de la University of Michigan Medical School, dirige uno de los laboratorios.
“Somos rigurosos al asegurarnos de que las condiciones sean exactamente iguales en los tres laboratorios: el mismo alimento, la misma agua, las mismas temperaturas de laboratorio, la misma capacitación de los técnicos del laboratorio”, dice el Dr. Miller. “Las puertas se mantienen con llave; solo pueden entrar las personas que trabajan en el estudio”. El objetivo es asegurarse de que los resultados de los estudios sobre la longevidad de los ratones se puedan reproducir. A menudo, en el pasado, un estudio interesante en un laboratorio nunca podía repetirse en otro lado. También nos distinguimos porque publicamos todos nuestros resultados, independientemente de que un compuesto aumente o no la longevidad». Hasta ahora, solo unos pocos compuestos han mostrado ser prometedores, y la rapamicina es el que muestra mayor potencial.
En el 2007, el ITP estudió la rapamicina en cientos de ratones. Los resultados fueron que los ratones viejos (equivalentes a personas de 60 años) que recibieron rapamicina vivieron más tiempo (28% para los machos y 38% para las hembras), según un estudio del 2009 en la revista Nature. “Es una de las intervenciones más apasionantes que tenemos”, afirma el Dr. David Harrison del Laboratorio Jackson, que participa en el ITP. “Funciona a cualquier edad en los ratones y eso la hace interesante». En otros estudios, los ratones que recibieron rapamicina fueron más saludables, delgados y fuertes en sus años dorados de roedores.
Mannick leyó todas estas investigaciones y más, y el patrón estaba claro: al inhibir la vía del mTOR, se podía extender la vida y mejorar la salud de ratones, hongos, gusanos y moscas. “Eso me hizo pensar que alguien lo tenía que probar en seres humanos”, dice.
